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和女邻居做爰2,解锁更深层次的视觉享受与情感体验》售后观看电话观看服务中心成立于2009年,
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运城市(平陆县、稷山县、临猗县、河津市、闻喜县、垣曲县、永济市、万荣县、盐湖区、夏县、绛县、芮城县、新绛县)

秦皇岛市(海港区、抚宁区、山海关区、卢龙县、青龙满族自治县、北戴河区、昌黎县)

盐城市(射阳县、盐都区、大丰区、建湖县、东台市、亭湖区、滨海县、阜宁县、响水县)

新乡市(新乡县、辉县市、获嘉县、红旗区、牧野区、凤泉区、封丘县、卫辉市、原阳县、长垣市、延津县、卫滨区)

保定市(顺平县、竞秀区、博野县、清苑区、高碑店市、唐县、阜平县、易县、安新县、容城县、莲池区、涞源县、定兴县、曲阳县、徐水区、定州市、涿州市、雄县、满城区、高阳县、望都县、蠡县、安国市、涞水县)

上海市(嘉定区、奉贤区、闵行区、虹口区、宝山区、徐汇区、浦东新区、静安区、杨浦区、崇明区、普陀区、青浦区、金山区、长宁区、松江区、黄浦区)

驻马店市(汝南县、确山县、平舆县、正阳县、上蔡县、泌阳县、遂平县、驿城区、西平县、新蔡县)

汉中市(佛坪县、勉县、留坝县、城固县、镇巴县、洋县、宁强县、西乡县、汉台区、略阳县、南郑区)

漳州市(诏安县、龙海区、长泰区、漳浦县、龙文区、南靖县、云霄县、芗城区、平和县、东山县、华安县)

菏泽市(曹县、郓城县、牡丹区、巨野县、定陶区、单县、鄄城县、成武县、东明县)

黄南藏族自治州(同仁市、泽库县、河南蒙古族自治县、尖扎县)

绍兴市(越城区、嵊州市、柯桥区、新昌县、上虞区、诸暨市)

汕尾市(陆河县、海丰县、陆丰市、城区)

枣庄市(薛城区、滕州市、台儿庄区、峄城区、市中区、山亭区)

天水市(秦州区、武山县、秦安县、张家川回族自治县、清水县、甘谷县、麦积区)

朔州市(右玉县、平鲁区、朔城区、怀仁市、应县、山阴县)

张掖市(高台县、肃南裕固族自治县、民乐县、山丹县、甘州区、临泽县)

澳门特别行政区

重庆市(黔江区、城口县、永川区、云阳县、涪陵区、北碚区、武隆区、大渡口区、江北区、綦江区、酉阳土家族苗族自治县、沙坪坝区、梁平区、长寿区、铜梁区、奉节县、九龙坡区、忠县、垫江县、渝北区、南川区、大足区、巫山县、巫溪县、开州区、潼南区、彭水苗族土家族自治县、渝中区、南岸区、璧山区、荣昌区、万州区、巴南区、江津区、丰都县、秀山土家族苗族自治县、合川区、石柱土家族自治县)

自贡市(贡井区、大安区、富顺县、荣县、自流井区、沿滩区)

赣州市(宁都县、定南县、全南县、瑞金市、大余县、信丰县、龙南市、寻乌县、于都县、崇义县、上犹县、赣县区、兴国县、章贡区、南康区、会昌县、安远县、石城县)

阿勒泰地区(阿勒泰市、青河县、哈巴河县、富蕴县、福海县、吉木乃县、布尔津县)

河池市(巴马瑶族自治县、大化瑶族自治县、南丹县、天峨县、环江毛南族自治县、都安瑶族自治县、宜州区、凤山县、金城江区、罗城仫佬族自治县、东兰县)

北京市(顺义区、平谷区、朝阳区、石景山区、东城区、西城区、门头沟区、延庆区、大兴区、密云区、海淀区、丰台区、怀柔区、昌平区、房山区、通州区)

定西市(临洮县、渭源县、安定区、通渭县、陇西县、漳县、岷县)

宿州市(埇桥区、灵璧县、萧县、砀山县、泗县)

大同市(平城区、云冈区、广灵县、新荣区、阳高县、云州区、灵丘县、天镇县、左云县、浑源县)

阿克苏地区(拜城县、阿克苏市、新和县、温宿县、柯坪县、沙雅县、阿瓦提县、库车市、乌什县)

巴音郭楞蒙古自治州(轮台县、且末县、和硕县、库尔勒市、博湖县、焉耆回族自治县、和静县、若羌县、尉犁县)

拉萨市(林周县、当雄县、墨竹工卡县、达孜区、堆龙德庆区、曲水县、城关区、尼木县)

濮阳市(华龙区、范县、清丰县、台前县、濮阳县、南乐县)

邢台市(南和区、广宗县、柏乡县、威县、任泽区、新河县、巨鹿县、南宫市、宁晋县、临城县、信都区、清河县、临西县、内丘县、襄都区、沙河市、隆尧县、平乡县)

庆阳市(庆城县、镇原县、合水县、正宁县、宁县、西峰区、环县、华池县)

青岛市(莱西市、即墨区、市北区、平度市、胶州市、崂山区、黄岛区、市南区、李沧区、城阳区)

通化市(梅河口市、通化县、辉南县、集安市、二道江区、东昌区、柳河县)

晋城市(城区、沁水县、泽州县、高平市、阳城县、陵川县)

五指山市(澄迈县、保亭黎族苗族自治县、屯昌县、东方市、琼海市、临高县、昌江黎族自治县、定安县、万宁市、白沙黎族自治县、陵水黎族自治县、乐东黎族自治县、文昌市、琼中黎族苗族自治县)

开封市(杞县、兰考县、祥符区、鼓楼区、龙亭区、禹王台区、顺河回族区、通许县、尉氏县)

阿里地区(札达县、措勤县、革吉县、改则县、日土县、噶尔县、普兰县)

淮安市(金湖县、洪泽区、清江浦区、淮阴区、盱眙县、涟水县、淮安区)

怀化市(新晃侗族自治县、溆浦县、辰溪县、沅陵县、通道侗族自治县、会同县、鹤城区、中方县、洪江市、靖州苗族侗族自治县、麻阳苗族自治县、芷江侗族自治县)

大连市(西岗区、瓦房店市、旅顺口区、庄河市、中山区、长海县、普兰店区、金州区、沙河口区、甘井子区)

内江市(市中区、东兴区、隆昌市、资中县、威远县)

鞍山市(海城市、台安县、铁东区、立山区、铁西区、千山区、岫岩满族自治县)

济南市(市中区、济阳区、历下区、历城区、长清区、槐荫区、天桥区、商河县、钢城区、莱芜区、章丘区、平阴县)

三沙市(西沙区、南沙区)

恩施土家族苗族自治州(巴东县、宣恩县、鹤峰县、咸丰县、恩施市、建始县、来凤县、利川市)

长春市(公主岭市、南关区、榆树市、双阳区、德惠市、九台区、宽城区、农安县、绿园区、二道区、朝阳区)

泉州市(石狮市、洛江区、安溪县、金门县、惠安县、永春县、鲤城区、晋江市、泉港区、丰泽区、南安市、德化县)

河源市(源城区、连平县、龙川县、东源县、紫金县、和平县)

张家口市(尚义县、阳原县、康保县、崇礼区、宣化区、下花园区、沽源县、赤城县、怀安县、涿鹿县、蔚县、张北县、桥西区、万全区、桥东区、怀来县)

梧州市(藤县、蒙山县、岑溪市、苍梧县、龙圩区、万秀区、长洲区)

北海市(铁山港区、海城区、合浦县、银海区)

阳泉市(平定县、郊区、矿区、盂县、城区)

西藏自治区

汕头市(濠江区、龙湖区、南澳县、澄海区、潮阳区、金平区、潮南区)

嘉峪关市

铜仁市(江口县、石阡县、碧江区、印江土家族苗族自治县、万山区、松桃苗族自治县、思南县、沿河土家族自治县、玉屏侗族自治县、德江县)

承德市(兴隆县、宽城满族自治县、双滦区、鹰手营子矿区、平泉市、围场满族蒙古族自治县、双桥区、丰宁满族自治县、承德县、隆化县、滦平县)

苏州市(常熟市、虎丘区、吴江区、昆山市、姑苏区、太仓市、相城区、张家港市、吴中区)

潮州市(湘桥区、饶平县、潮安区)

梅州市(丰顺县、平远县、大埔县、兴宁市、梅江区、五华县、蕉岭县、梅县区)

台州市(三门县、路桥区、玉环市、天台县、黄岩区、温岭市、椒江区、仙居县、临海市)

伊犁哈萨克自治州(霍尔果斯市、昭苏县、新源县、尼勒克县、伊宁市、巩留县、察布查尔锡伯自治县、伊宁县、奎屯市、霍城县、特克斯县)

阜新市(海州区、清河门区、新邱区、太平区、细河区、阜新蒙古族自治县、彰武县)

宿迁市(泗阳县、泗洪县、宿豫区、宿城区、沭阳县)

吕梁市(文水县、柳林县、交口县、汾阳市、交城县、孝义市、岚县、石楼县、离石区、兴县、临县、中阳县、方山县)

广州市(天河区、番禺区、越秀区、从化区、白云区、海珠区、南沙区、荔湾区、增城区、花都区、黄埔区)

龙岩市(长汀县、武平县、漳平市、新罗区、上杭县、连城县、永定区)

济源市

茂名市(茂南区、信宜市、高州市、化州市、电白区)

黔西南布依族苗族自治州(册亨县、望谟县、贞丰县、安龙县、晴隆县、兴义市、普安县、兴仁市)

宜春市(宜丰县、袁州区、奉新县、铜鼓县、万载县、丰城市、上高县、靖安县、高安市、樟树市)

乐山市(沙湾区、沐川县、市中区、犍为县、金口河区、夹江县、马边彝族自治县、井研县、峨眉山市、峨边彝族自治县、五通桥区)

东莞市

锡林郭勒盟(二连浩特市、阿巴嘎旗、西乌珠穆沁旗、多伦县、正镶白旗、太仆寺旗、东乌珠穆沁旗、正蓝旗、苏尼特左旗、锡林浩特市、苏尼特右旗、镶黄旗)

黄石市(西塞山区、大冶市、下陆区、铁山区、阳新县、黄石港区)

漯河市(临颍县、召陵区、舞阳县、源汇区、郾城区)

兰州市(安宁区、永登县、红古区、城关区、西固区、七里河区、榆中县、皋兰县)

  来源华夏时报

  华夏时报(www.chinatimes.net.cn)记者刘昱汝徐芸茜北京报道

  4月18日,国务院国资委召开视频会议。会议不仅通报了中央企业一季度经济运行情况,还组织签订了经营业绩责任书,并着重强调了压紧压实责任,推动中央企业坚决完成全年生产经营目标任务。这一系列举措,彰显了国资委对于央企经济运行的高度关注与决心。

  数据显示,一季度中央企业累计实现增加值2.6万亿元、利润总额6462.7亿元,尤为引人注目的是,有26家企业的利润增速超过了10%,迎来了一季度的“开门红”。

  中国企业改革与发展研究会研究员吴刚梁对《华夏时报》记者表示,一季度,中央企业统筹推进发展与改革,保持稳健发展态势,在稳定宏观经济运行中发挥了支撑作用。

  利润总额达到6462.7亿元

  一季度,面对国内外复杂多变的经济形势,中央企业充分发挥了国民经济“顶梁柱”“压舱石”的作用。

  数据显示,中央企业累计实现增加值2.6万亿元,利润总额达到6462.7亿元。这不仅体现了央企在国民经济中的支柱地位,更展示了其面对挑战时的韧性和实力。

  在推动经济发展的过程中,有效投资是不可或缺的重要力量。一季度,中央企业在有效投资方面持续扩大,“两重”“两新”重大项目总投资已经突破了万亿元大关。这些项目不仅涵盖了基础设施建设、产业升级等多个领域,更在推动经济结构调整、促进新旧动能转换方面发挥了重要作用。

  在固定资产投资方面,中央企业同样表现出色,一季度固定资产投资达到8513亿元,同比增长显著。其中,战新产业投资同比增长6.6%,这一数据不仅彰显了央企在创新驱动发展战略中的引领作用,更体现了其对于未来经济发展的前瞻性和战略性布局。

  事实上,2024年中央企业固定资产投资增长率同比就达到了3.9%,四季度投资节奏明显加快,同比增长11.3%。同时,中央企业还管理着实缴规模超万亿元的国家级基金、专项基金、产业基金,投资力度不断加大。

  2024年中央企业在战新产业上的投资高达2.7万亿元,实现了21.8%的同比增幅,且这类投资占总投资的比重首次迈过了40%的门槛。在集成电路、量子通信、AI等前沿领域,央企亦斩获诸多新成就。这一切,标志着国务院国资委“国企改革深化提升行动”取得了阶段性胜利。

  国务院国资委规划发展局局长戴希表示:“今年国资委将更加注重因地制宜推动央企战新‘提质升级’,塑造高质量的发展新优势:聚焦优化布局,引导央企积极参与‘两重’‘两新’建设,大力培育发展战新产业和未来产业,加快传统产业转型升级,引领新赛道新产业融合集群发展。”

  此外,今年一季度发售电量、航空运输总周转量、集装箱吞吐量、原油原煤产量等重要实物量指标稳定增长,经营效益增长跑赢大市、领先行业,实现了“开门红”。

  会议提出,要充分认识企业生产经营中存在的积极因素和有利条件,更加积极主动作为,聚焦增强核心功能、提升核心竞争力这一根本要求,进一步强化“五个价值”的鲜明导向,集中精力办好自己的事,坚决有力服务国家战略大局,以自身工作的确定性应对外部形势的不确定性,关键时刻切实发挥中央企业顶梁柱、压舱石作用。

  26家企业利润增速超过10%

  值得一提的是,有26家企业的利润增速超过了10%。《华夏时报》记者注意到,目前已有不少企业亮出了一季度成绩单,这些企业分布在电力、造船等多个领域。它们的优异表现,不仅为自身的发展注入了强劲动力,更为整个央企群体的经济增长贡献了重要力量。

  国家电网一季度积极扩大有效投资,完成固定资产投资超900亿元,同比增长近三成,创历史同期最高水平。截至3月底该公司电网投资同比增长27.7%,创一季度历史新高。中国大唐持续加大投资发展力度,加快绿色能源转型发展,一季度大中型基建投资额同比增长17.08%。

  记者从中国五矿获悉,一季度,该公司利润总额同比增长2.6%,净利润同比增长4.6%,固定资产投资同比增长27%,报表资产负债率持续下降,全面实现经营质效首季“开门红”,为全年高质量发展注入强劲动能。

  中国船舶集团有限公司一季度实现营业收入同比增长4%,利润总额同比增长26.6%,营收利润率同比提高1.4个百分点,民品产业新接合同金额同比增长13.7%。造船完工量、新接订单量、手持订单量国际市场份额位居全球造船集团第一位。

  造船上市央企方面,中船防务预计2025年一季度实现净利润1.7亿元至2亿元,同比暴涨10.06倍至12.01倍。中国船舶一季度预计实现归母净利润将在10亿元至12亿元之间,相较于去年同期,实现了约149.35%至199.21%的大幅增长。中国重工一季报预计,今年一季度实现归母净利润5亿元至6亿元之间,与去年同期(法定披露数据)相比,增长269.66%至343.59%。

  2025年,国务院国资委对各央企提出了“一增一稳四提升”的目标,全力以赴完成好今年各项目标任务。要抢抓政策机遇巩固发展势头,持续扩大有效投资,加快“十四五”规划项目落地,聚焦“两重”“两新”布局一批强牵引、利长远的重大项目,持续抓好降本增效,不断优化资源配置、提升经营质量,强化内外部协同,深化与其他企业合作,优势互补、共赢发展。要紧盯形势变化优化经营策略,主动对接国内市场变化,提高产品竞争力,以高水平供给引领需求、创造需求,积极参与高质量共建“一带一路”,提升国际化经营水平。

  会议强调,要依靠改革创新增强活力动能,加快把科技成果转化为现实生产力,积极承担并大力推进国家科技重大专项,加快攻克“卡脖子”产品和关键核心技术,推动新技术新产品新场景大规模应用示范,加快提升产业发展的含金量,深入推进传统产业转型升级,着力抓好产业焕新行动、未来产业启航行动,高质量完成国有企业改革深化提升行动,加快以改革促发展、增后劲。

  此外,要聚焦重点领域严守风险底线,深入推进全级次穿透式监管,加快构建上下贯通、实时在线、自动预警的穿透式监管系统,切实把风险防控工作做实做细做到位。要坚决落实国家战略部署和各项宏观调控措施,助力保障初级产品安全、物流循环畅通,综合运用多种手段提升上市公司质量和价值实现能力,全力支撑经济社会平稳运行。

  吴刚梁对本报记者指出,前述要求仍然主要围绕央企增强核心功能与竞争力,强调科技创新、产业控制及安全支撑。今年是国企改革深化提升行动收官之年,中央企业应加速改革步伐,以改革促发展,为未来发展增添强劲动力。

  来源:环球网

  【环球网报道】据“今日俄罗斯”(RT)当地时间18日援引彭博社消息,知情人士爆料称,美国可能准备承认克里米亚地区为俄罗斯领土,以作为俄乌达成更广泛和平协议一部分。报道称,这一潜在让步被认为是美国总统特朗普急于促成停火协议的最新信号。

  报道援引知情人士消息称,相关提议大致内容将包括冻结当前战线,目前大部分由俄方控制的乌克兰领土将继续由俄实际控制;与此同时,乌克兰加入北约的愿景也将被搁置。由于相关讨论具有保密性质,知情人士拒绝透露进一步细节。

克里米亚辛菲罗波尔市资料图片图源:美媒报道配图

  知情人士还透露,美方尚未就此做出最终决定。一名了解谈判情况的美国官员在被问及承认克里米亚属于俄领土的可能性时,拒绝就谈判细节发表评论。

  彭博社还援引一名官员的话说,美国的相关计划仍需与乌克兰进一步磋商,因此并未构成最终的和解方案。此外,欧洲盟友也不会承认乌克兰的任何被占领土为俄罗斯领土。

  报道提到,特朗普周五(18日)在白宫表达出“不耐烦情绪”,称他仍希望双方能够就停火达成一致,但如果他认为任何一方缺乏诚意,美国将不再参与斡旋。

  同日,俄罗斯联邦安全会议副主席梅德韦杰夫表示,若欧洲效仿美国“撒手不管”,不介入俄乌冲突,俄罗斯将能够更快自行解决问题。

  报道提到,白宫和国务院未对置评请求作出回应。截至发稿前,也暂未看到俄罗斯和乌克兰方面对美媒相关报道作出回应。

  2014年3月,克里米亚和塞瓦斯托波尔举行全民公投,超过九成投票者同意脱离乌克兰,加入俄罗斯。随后,俄总统普京与两地代表签署条约,允许克里米亚和塞瓦斯托波尔以联邦主体身份加入俄罗斯联邦。乌克兰不承认上述公投,反对克里米亚和塞瓦斯托波尔并入俄罗斯,西方国家由此对俄实施多轮经济制裁。

  4月19日下午,ETF投资领军者华夏基金联合雪球在北京举行ETF全民投资俱乐部春季见面会。这是华夏基金继2024年11月推出一年一度指数大会后,又一次举办聚焦指数投资的大型系列投教活动,旨在推动指数投资普及,助力ETF高质量发展。雪球副总裁刘江涛、华夏基金首席策略分析师、投资者回报研究中心行政负责人轩伟、华夏基金数量投资部基金经理鲁亚运和多位雪球大V、投资者参加了见面会。

  华夏基金首席策略分析师、投资者回报研究中心行政负责人轩伟在活动现场做了《巧用ETF构建适合你的资产配置方案》的主题演讲。他强调历史经验已经证明,利用资产类别间的低相关性,通过多元资产配置实现组合对冲,能够改善组合的风险收益特征,提升投资组合的夏普比率。ETF费率低、运作透明、交易便捷、覆盖品类全面、策略丰富,具有资产配置的天然优势,可以为投资者打造资产配置完备工具箱,匹配各类投资者风险暴露及投资期限需求。更重要的是,随着ETF产品的创新,ETF对全球资产覆盖度已经非常全面,使得使用ETF做资产配置成为投资者最为便捷可行的方式,通过恒定资产配置比例、核心卫星等方法,投资者可以较少考虑宏观和中观的研究逻辑,减小因为频繁择时交易带来的损耗,从而有效提升长期投资获得感。ETF这一优势在未来会更加得到配置类客户的青睐,ETF正在经历从精准好用的交易工具到资产配置的优良利器的发展趋势。

  作为境内首只ETF的基金管理人,华夏基金见证了中国ETF的从无到有、从工具到生态的跃迁,并始终坚守“以客户为中心”的初心与“因势而变”的创新精神,持续向投资者提供更好的ETF产品和服务。华夏基金积极构建了“指数研究+指数服务+指数策略”的能力体系,还推出了一站式指数服务平台——红色火箭,通过构建一个指数投资垂直生态,让跟多投资者了解、会用、善用指数投资。截至2024年年底,华夏基金旗下权益ETF管理规模超6500亿元,年均规模连续20年稳居行业第一,是境内唯一连续8年获评被动投资金牛基金公司的公募基金公司。目前,华夏基金旗下ETF总数量已突破100只,规模超100亿ETF共11只,全面覆盖核心宽基、热点行业/主题、商品、境内外市场、策略指数等丰富类型,为投资者提供了简单高效的资产配置工具。

  在活动的圆桌讨论环节,华夏基金数量投资部基金经理鲁亚运和多位雪球大V,一起就科技港股投资展开讨论。他们认为关税冲击后港股估值水平回到历史低位,同时港股盈利水平筑底企稳,南下资金的加速流入也在对港股形成股价提振,站在现在的时点上,以恒生科技为代表的港股市场依然处于机会大于风险的区域。建议重点关注港股市场上科技股的投资机会。同时也提醒投资者注意波动风险,可以通过资产配置、网格策略、杠铃策略等循序渐构建组合。在讨论中,几位嘉宾结合红色火箭小程序指数详情、指数对比、焦点看盘等功能现场演示了如何使用辅助工具更好地进行投资分析和投资决策。

  此外,几位雪球大V还现场分享“我与ETF”的投资故事,与现场观众交流指数投资。华夏基金一直高度重视指数投资投资者教育工作。2024年制作并发布了《ETF20周年指数基金投资者洞察报告》并推出ETF工具书《这样做,买对ETF》,希望帮助更多投资者了解并用好ETF。华夏基金构建了多部门协同、体系化、全天候、覆盖各类投资者的指数服务体系,协助投资者建立科学的指数投资框架。此外,华夏基金联动生态圈的伙伴共同开展ETF推广与投资者陪伴活动,引导各类投资者深入了解ETF投资知识、学习ETF投资方法、培育理性投资理念。

  当前全市场ETF数量已经突破千只,规模逼近4万亿元,我们正在迎来全民指数投资时代。中国ETF在世界经济舞台上的影响力也在持续提升。晨星最新发布的《全球公募基金及中国主题基金资金流观察》报告显示,截止2024年底中国境内有3家基金公司的跻身全球TOP25ETF提供商。华夏基金认为,随着居民财富管理需求升级,ETF将成为核心配置工具;中长期资金入市的多维协同推进将为ETF市场带来客观的增量支持;全球资产配置的深刻变革与中国资产的系统性重估,正催生ETF特别是跨境ETF市场的新蓝海;AI+ETF的融合有望催生出更高效、普惠且个性化的ETF新时代。华夏基金将坚持以投资者为中心,坚持创新驱动,和ETF生态伙伴一起,围绕ETF产品力、服务力、数智力持续发力,进一步释放ETF服务实体经济与居民财富管理的效能,努力提升投资者指数投资的获得感与幸福感,让ETF成为居民财富增长的基石工具,为指数投资高质量发展注入更多“向上的力量”!

  风险提示:本资料不作为任何法律文件,资料中的所有信息或所表达意见不构成投资、法律、会计或税务的最终操作建议,我公司不就资料中的内容对最终操作建议做出任何担保。在任何情况下,本公司不对任何人因使用本资料中的任何内容所引致的任何损失负任何责任。我国基金运作时间较短,不能反映股市发展的所有阶段。市场有风险,入市需谨慎。

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  来源:医学界

  一名帕金森患者在上海瑞金医院接受干细胞疗法后恢复了运动能力。目前,该临床试验正招募更多患者,一旦最终成功,将对帕金森病的治疗产生变革性影响。

  撰文丨凌  骏

  责编丨汪  航

  自去年中国医生利用干细胞再生移植成功“治愈”糖尿病后,本月,干细胞移植治疗在我国又迎来重大突破。

  4月初,上海交通大学医学院附属瑞金医院宣布,神经内科主任刘军教授团队,联合中科院脑科学与智能技术卓越中心陈跃军教授团队,将自体再生的多巴胺能神经前体细胞注入患者大脑,使一位有着14年帕金森病病史的患者恢复运动功能。

  这是我国首次将此类治疗技术应用于帕金森病的临床试验,一旦最终成功,将对帕金森病的治疗产生变革性影响——仅需一次治疗,就可以重塑大脑网络连接,让患者避免最终瘫痪的命运。

  “治疗前,这位患者一天大概只有两小时能进行简单的肢体活动,其他时间都是‘僵硬着’,几乎无生活质量可言。”刘军告诉“医学界”,“此次的结果,既为治疗中、晚期帕金森病提供了全新的思路,也为后续的‘治愈’探索奠定了基础。”

  重塑大脑网络的连接

  相关数据显示,我国帕金森病患病人数高达400万,约占到全球患者的1/2。他们无法被“治愈”,长期服药虽能部分缓解症状,但无法阻止疾病持续发展,患者最终将完全失去行动能力,全身僵硬、瘫痪在床。

  66岁的沈女士就是其中一员。在她的大脑里,一种致病蛋白经年累月地不断扩散,侵犯着不同脑区,导致大量多巴胺能神经元死亡,切断了大脑运动控制系统的连接。

  “病程10年以上的帕金森病患者,基本属于中、晚期。此前,沈女士也尝试过各种药物方案,用药量不断增加,但病情已难以控制。”刘军告诉“医学界”,目前传统的药物治疗,对沈女士只能维持约半小时的效果,随后她又会出现静止性震颤、运动迟缓、肌强直等症状。

  此外,严重的“开关现象”还让沈女士时刻生活在恐惧之中。

  据刘军介绍,“开关现象”是帕金森病患者药物治疗后期的并发症之一,指患者用药恢复一定的运动功能后,不可预料地,会突然又陷入“无法动弹”的境地。这不仅让患者时刻承担着巨大的心理压力,也增加了发生跌倒等意外事故的风险。

  在饱受疾病折磨14年后,干细胞疗法成为了沈女士最后的希望。2024年,沈女士来到瑞金医院,参与了刘军主持的自体干细胞移植研究项目,成为了该领域我国临床试验的“1号病人”。

  此次移植的原理,是基于诱导多能干细胞(iPSC)具有无限增殖的特性,能分化成生物体所有的功能细胞类型。“就像是一颗种子,我们把它‘种’进患者大脑,让它分化成全新的多巴胺能神经元细胞,重塑大脑网络的连接。”刘军解释。

  在和陈跃军教授团队的合作下,医生们提前采集了沈女士的血细胞送往实验室。实验室里,陈跃军团队利用血细胞创造出iPSC,再进一步将其诱导成有分化潜能的多巴胺能神经前体细胞。

  一切准备就绪。2025年3月1日,在立体定向技术的引导下,刘军团队通过微创手术,将诱导而来的全新细胞注入沈女士大脑的特定部位。奇迹也随之发生,术后仅第二天,原本已几乎全身僵硬的沈女士开始下床活动,震颤、僵直等症状也得到了明显改善。

  此后,沈女士的恢复情况更是超出预期。

  术后一个月,沈女士已经能实现全天自主行走,睡眠障碍也得到了明显改善。“这期间,我们逐步减少了她原先的药物用量,但帕金森评分量表、多巴胺能神经元功能检测等客观指标提示,沈女士一直在持续好转。”刘军告诉“医学界”。

  “未来3至6个月内,移植细胞还将在沈女士大脑中进一步成熟,与现有神经网络建立全面连接,按需释放多巴胺。”主刀医生、瑞金医院功能神经外科副主任医师李殿友表示,从目前情况来看,与传统药物治疗相比,这一疗法有望最终实现帕金森病患者的功能性治愈。

  干细胞,帕金森病治疗的新希望?

  此次研究成果并非一蹴而就。多年来,学界从未停止对多能干细胞的探索,试图利用它“分化再生的能力”,攻克包括帕金森病、糖尿病、自身免疫性疾病等在内的众多医学难题。

  多能干细胞,包括诱导性多能干细胞(iPSC)和胚胎干细胞(nESC),是在早期发育阶段提供可繁殖人类细胞的来源,具有在成人体内形成任何细胞类型的潜力。

  早在几十年前,学界就意识到细胞代替治疗,具有“治愈”帕金森病的潜力,尝试了不同的供体细胞来源。直到2006年,日本京都大学的山中伸弥教授首次发现,可以让成体细胞“返老还童”,诱导其回到类似胚胎发育早期的状态,并创造了iPSC。

  2018年,京都大学医院团队首次将iPSC来源的多巴胺前体细胞,注入帕金森病患者体内。今年4月16日,该团队在《自然》发布最新I/II期临床试验结果,7名接受治疗的患者未发生严重不良事件,在“给药期”“停药期”,患者的帕金森症状量表评估均获得改善。

  但和日本科学家使用的“异体干细胞”不同,刘军团队选择了“自体干细胞”的技术路径。正因如此,沈女士在完成此次手术后,无需接受任何抗免疫排斥治疗,规避了排斥反应的发生。

  把干细胞注入患者大脑只是第一步。“除了要避免排斥反应,在脑微环境的影响下,如何更好地让干细胞长期存活?同时,我们还要精确干细胞分化的数量、确保它能定向朝多巴胺能神经元细胞分化,避免形成‘杂质细胞’。”

  “分化的多巴胺能神经元不足会影响疗效,但分化量过多,反而可能造成患者过度兴奋,导致异动症等。分化的纯度则会影响治疗的安全性。”刘军对“医学界”表示。

  据刘军介绍,针对这些技术难题,2020年他和陈跃军团队展开合作,先后进行了前期的细胞、动物实验验证,细胞分化纯度逐步达到国际先进水平。

  2024年12月,该技术获中国国家药监局临床试验许可,成为我国首个进入临床试验阶段的帕金森病干细胞疗法。

  值得一提的是,这并不是刘军团队唯一在开展的帕金森病治疗探索项目。

  去年年底,刘军在瑞金医院牵头成立了我国首家帕金森病一站式诊疗中心,包括干细胞移植、深度脑刺激(DBS)、无创神经调控、基因治疗等,目前有多项创新疗法研究,正在中心内同步开展。

  “干细胞移植疗法的最终定位是‘一针管终身’,我们希望,一次治疗提供的全新多巴胺能神经元细胞,就能彻底重建患者正常的大脑网络。”刘军表示。

  但刘军坦言,在此之前,还有很多问题悬而未决。“长期来看,新植入的多巴胺能神经元细胞,是否还会受到患者大脑病理状态的影响?”

  “同时,帕金森病分不同疾病阶段,何时才是最佳的移植窗口期?每个患者的具体病情也不同,如何为不同患者制定最合适的治疗方案,最终病情能改善多少,能不能达到‘功能性’治愈?”

  据刘军介绍,此次的I期临床试验计划招募12名患者,除了沈女士外,另外11名患者将在年底前陆续完成治疗。“在持续推进的临床研究中,我们将一点点找寻问题的答案。”

  来源:医学界

  校对:臧恒佳

  编辑:张金金

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