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甘孜藏族自治州(色达县、理塘县、石渠县、乡城县、甘孜县、炉霍县、德格县、稻城县、得荣县、白玉县、九龙县、新龙县、康定市、道孚县、巴塘县、丹巴县、雅江县、泸定县)

西安市(蓝田县、鄠邑区、周至县、高陵区、莲湖区、未央区、雁塔区、临潼区、灞桥区、阎良区、碑林区、长安区、新城区)

临夏回族自治州(广河县、东乡族自治县、永靖县、临夏市、和政县、积石山保安族东乡族撒拉族自治县、康乐县、临夏县)

阜新市(新邱区、清河门区、细河区、太平区、彰武县、海州区、阜新蒙古族自治县)  眉山市(东坡区、洪雅县、丹棱县、彭山区、青神县、仁寿县)

晋城市(高平市、沁水县、陵川县、城区、泽州县、阳城县)

和田地区(洛浦县、墨玉县、皮山县、于田县、和田县、民丰县、策勒县、和田市)

朔州市(应县、朔城区、怀仁市、山阴县、平鲁区、右玉县)

长沙市(开福区、长沙县、雨花区、浏阳市、岳麓区、望城区、天心区、芙蓉区、宁乡市)  阳泉市(郊区、城区、盂县、平定县、矿区)

文山壮族苗族自治州(马关县、丘北县、文山市、砚山县、麻栗坡县、广南县、西畴县、富宁县)

无锡市(锡山区、宜兴市、惠山区、江阴市、滨湖区、梁溪区、新吴区)

双鸭山市(集贤县、友谊县、四方台区、饶河县、岭东区、宝山区、宝清县、尖山区)

贵阳市(清镇市、花溪区、云岩区、息烽县、开阳县、白云区、修文县、乌当区、南明区、观山湖区)

梅州市(平远县、兴宁市、蕉岭县、五华县、大埔县、丰顺县、梅江区、梅县区)

镇江市(京口区、丹阳市、丹徒区、句容市、扬中市、润州区)

丽江市(宁蒗彝族自治县、玉龙纳西族自治县、华坪县、古城区、永胜县)

宁波市(宁海县、鄞州区、海曙区、慈溪市、镇海区、余姚市、奉化区、象山县、江北区、北仑区)

平顶山市(叶县、汝州市、鲁山县、郏县、新华区、舞钢市、卫东区、石龙区、湛河区、宝丰县)

成都市(新都区、都江堰市、双流区、大邑县、温江区、蒲江县、青羊区、彭州市、金牛区、武侯区、龙泉驿区、郫都区、成华区、青白江区、邛崃市、金堂县、新津区、锦江区、崇州市、简阳市)

阿拉善盟(阿拉善左旗、阿拉善右旗、额济纳旗)

南宁市(西乡塘区、隆安县、邕宁区、青秀区、良庆区、马山县、横州市、宾阳县、武鸣区、兴宁区、江南区、上林县)

丽水市(松阳县、云和县、遂昌县、庆元县、青田县、莲都区、景宁畲族自治县、龙泉市、缙云县)

淮安市(淮安区、金湖县、盱眙县、涟水县、清江浦区、淮阴区、洪泽区)

沈阳市(康平县、和平区、沈河区、辽中区、于洪区、法库县、大东区、铁西区、苏家屯区、沈北新区、皇姑区、浑南区、新民市)

鄂州市(梁子湖区、华容区、鄂城区)

北海市(合浦县、银海区、海城区、铁山港区)

红河哈尼族彝族自治州(屏边苗族自治县、元阳县、弥勒市、建水县、河口瑶族自治县、金平苗族瑶族傣族自治县、红河县、泸西县、蒙自市、石屏县、个旧市、开远市、绿春县)

中山市

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固原市(彭阳县、隆德县、原州区、西吉县、泾源县)

岳阳市(君山区、湘阴县、平江县、岳阳楼区、云溪区、华容县、临湘市、岳阳县、汨罗市)

邵阳市(北塔区、城步苗族自治县、邵东市、隆回县、大祥区、新邵县、邵阳县、双清区、新宁县、洞口县、武冈市、绥宁县)

娄底市(新化县、娄星区、双峰县、冷水江市、涟源市)  石嘴山市(平罗县、惠农区、大武口区)

忻州市(五台县、神池县、宁武县、五寨县、偏关县、原平市、繁峙县、河曲县、静乐县、岢岚县、忻府区、定襄县、保德县、代县)

吉安市(青原区、吉州区、万安县、永新县、新干县、吉安县、永丰县、安福县、峡江县、吉水县、井冈山市、泰和县、遂川县)

内江市(资中县、东兴区、市中区、隆昌市、威远县)怒江傈僳族自治州(贡山独龙族怒族自治县、兰坪白族普米族自治县、泸水市、福贡县)

巴彦淖尔市(乌拉特前旗、五原县、杭锦后旗、乌拉特后旗、乌拉特中旗、磴口县、临河区)  石河子市(北屯市、图木舒克市、阿拉尔市、白杨市、昆玉市、可克达拉市、双河市、新星市、胡杨河市、铁门关市、五家渠市)

广州市(增城区、越秀区、白云区、番禺区、天河区、荔湾区、黄埔区、海珠区、花都区、南沙区、从化区)

雅安市(荥经县、宝兴县、汉源县、雨城区、名山区、天全县、石棉县、芦山县)

郑州市(新郑市、金水区、巩义市、二七区、管城回族区、惠济区、上街区、新密市、荥阳市、中原区、登封市、中牟县)毕节市(大方县、织金县、黔西市、赫章县、七星关区、威宁彝族回族苗族自治县、金沙县、纳雍县)

襄阳市(南漳县、樊城区、保康县、谷城县、老河口市、襄城区、枣阳市、襄州区、宜城市)

重庆市(巴南区、铜梁区、南川区、城口县、大渡口区、璧山区、万州区、巫溪县、云阳县、渝中区、秀山土家族苗族自治县、巫山县、南岸区、荣昌区、忠县、沙坪坝区、江津区、垫江县、酉阳土家族苗族自治县、开州区、长寿区、梁平区、石柱土家族自治县、丰都县、北碚区、涪陵区、武隆区、潼南区、渝北区、江北区、合川区、大足区、彭水苗族土家族自治县、綦江区、奉节县、永川区、九龙坡区、黔江区)

株洲市(茶陵县、天元区、芦淞区、渌口区、石峰区、炎陵县、醴陵市、荷塘区、攸县)

鄂尔多斯市(乌审旗、东胜区、康巴什区、鄂托克前旗、鄂托克旗、达拉特旗、准格尔旗、伊金霍洛旗、杭锦旗)

昌吉回族自治州(呼图壁县、玛纳斯县、阜康市、奇台县、吉木萨尔县、昌吉市、木垒哈萨克自治县)

马鞍山市(当涂县、雨山区、和县、博望区、花山区、含山县)

日照市(岚山区、五莲县、莒县、东港区)

辽源市(东丰县、东辽县、西安区、龙山区)

怀化市(辰溪县、麻阳苗族自治县、沅陵县、会同县、中方县、鹤城区、芷江侗族自治县、通道侗族自治县、靖州苗族侗族自治县、溆浦县、新晃侗族自治县、洪江市)

上海市(虹口区、青浦区、静安区、奉贤区、闵行区、杨浦区、嘉定区、宝山区、黄浦区、长宁区、崇明区、松江区、浦东新区、金山区、徐汇区、普陀区)

乌鲁木齐市(头屯河区、天山区、新市区、乌鲁木齐县、水磨沟区、米东区、沙依巴克区、达坂城区)

安庆市(宿松县、大观区、怀宁县、迎江区、太湖县、望江县、桐城市、宜秀区、岳西县、潜山市)

威海市(文登区、环翠区、荣成市、乳山市)

迪庆藏族自治州(德钦县、维西傈僳族自治县、香格里拉市)

塔城地区(沙湾市、裕民县、和布克赛尔蒙古自治县、托里县、塔城市、乌苏市、额敏县)

阿里地区(日土县、札达县、普兰县、措勤县、革吉县、噶尔县、改则县)

2020年底，美国FDA紧急批准了两种mRNA疫苗（辉瑞/BioNTech联合研发的BNT162b2和Moderna公司的mRNA-1273），为新冠疫情防控提供了革命性工具。

这两款疫苗的巨大成功，开启了mRNA技术的新纪元，也促进了mRNA疫苗在肿瘤等更多疾病领域的研发和应用。

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mRNA疗法：癌症治疗新希望

疫苗是人类在医学领域里最伟大的发明之一，每当一款疫苗被研发出来，就意味着某些疾病将被击败，甚至永久性地从人类生活中消失。

而针对癌症的疫苗也被人们寄予了厚望。

癌症疫苗是指药物进入机体后，其中的肿瘤相关抗原(tumor－associatedantigen，TAA)或肿瘤特异性抗原(tumor－specificantigen,TSA)通过主要组织相容性复合体Ⅰ/Ⅱ提呈作用，激活细胞毒性T淋巴细胞、辅助T细胞等免疫细胞，增强人体免疫系统特异性识别抗原的能力，从而抑制肿瘤的生长、转移。

事实上，癌症疫苗的研究已经历很多阶段，利用许多的技术和方法推动肿瘤疫苗的研发。目前用于肿瘤治疗的疫苗平台有以下四种：全细胞疫苗、多肽疫苗、病毒载体疫苗、DNA/mRNA疫苗。

但此前，除了HPV疫苗等少数预防性癌症疫苗，治疗性癌症疫苗发展并不顺利，虽有获批上市，但应用有限。

相比较而言，近期崛起的mRNA肿瘤疫苗具有众多优势：

①与病毒疫苗类似，mRNA肿瘤疫苗能够同时递送多种抗原，引发体液免疫和细胞免疫，增加了肿瘤细胞根除的可能性。

②与多肽疫苗相比，mRNA的分子量更小，并且mRNA疫苗可以将多种抗原同时编码进mRNA序列当中，并在细胞内翻译产生大量相关抗原。

③与DNA疫苗相比，mRNA疫苗是转录后的产物，是一条单链，不需要在细胞核中再进行转录，可以直接利用细胞中的原料，提高抗原产生效率，同时也避免外来信息整合进入宿主的DNA中。

④开发快速且灵活性高。mRNA疫苗的设计和生产过程相对简单，能够快速响应肿瘤抗原的变化。mRNA疫苗可以根据不同患者的肿瘤抗原进行快速设计和合成，具有个性化治疗的潜力。

⑤与其他疗法的协同作用。mRNA疫苗可以与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）、化疗和放疗等传统疗法联合使用，进一步增强抗肿瘤效果。

mRNA肿瘤疫苗具有的这些优势，使其成为未来肿瘤免疫治疗的重要方向之一。

2

首个上市在即

药智数据显示，目前全球已有数十个mRNA肿瘤疫苗正在开发中，虽无上市产品，但Moderna与默沙东联合开发的mRNA-4157已进入临床3期，预计将在2027年上市，有望成为首款上市的mRNA肿瘤疫苗。

此外，德国生物技术公司BioNTech、国内瑞宏迪医药、云顶新耀、康方生物、思路迪医药等公司也有mRNA肿瘤疫苗管线在研。

表1全球在研mRNA肿瘤疫苗管线（部分）

Moderna和BioNTech两家生物技术公司在领跑mRNA新冠疫苗之后，继续领跑mRNA肿瘤疫苗。

mRNA-4157是Moderna公司开发的一款个体化mRNA肿瘤疫苗，其抗原为包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子，佐剂为脂质纳米颗粒（lipidnanoparticle，LNP）。该药目前已启动三项Ⅲ期研究，分别为一项针对黑色素瘤和两项针对非小细胞肺癌的研究。

在2024年ASCO年会上，Moderna公布了mRNA-4157联合Keytruda(帕博利珠单抗，pembrolizumab)治疗已切除黑色素瘤的Ⅱb期临床试验3年随访数据。结果显示，中位随访时间约34.9个月，与单独使用帕博利珠单抗相比，mRNA-4157与帕博利珠单抗联用可使黑色素瘤患者复发和死亡风险降低49%，远处转移的风险降低了62%。且与单独使用帕博利珠单抗相比，mRNA-4157联合帕博利珠单抗的总生存（overallsurvival，OS）时间的探索性终点更有利，2.5年OS率分别为96.0%和90.2%，其RFS时间显著延长，RFS率提高了19.2%。

值得一提的是，此前Moderna与默沙东就mRNA-4157已达成协议，共同开发和商业化mRNA-4157。Moderna预计2026年可能会公布mRNA-4157的关键数据，并有望拿下首款基于mRNA的个性化癌症疫苗。

除了mRNA-4157，Moderna公司的mRNA-4359也已进入临床Ⅱ期。

BioNTech公司则开发了两个mRNA癌症疫苗技术平台：个体化新抗原特异性免疫治疗平台iNeST和针对特定适应症的“现货”mRNA癌症疫苗平台FixVac。

基于iNeST技术，BioNTech开发了BNT122（autogenecevumeran）。这是一种针对多种实体瘤的个体化癌症候选疫苗，编码多达20种患者特异性肿瘤新抗原，诱导针对患者个体肿瘤的免疫反应。其治疗胰腺癌的I期临床研究显示，50%（8/16）的患者检测显示诱导出新抗原特异性T细胞。在中位随访时间为18个月时，获得新抗原特异性免疫反应患者的无复发生存期（RFS）显著长于无疫苗激发免疫反应的患者。

BNT122目前正在各种实体瘤适应症中进行评估，包括肌层浸润性尿路上皮癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌、黑色素瘤等。

基于FixVac技术，BioNTech开发了BNT111、BNT113、BNT116三款癌症疫苗，分别针对黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌和非小细胞肺癌，目前皆已进入临床研究阶段。

3

国内多家Biotech已布局

目前国内mRNA肿瘤疫苗也已有多个产品处于临床及临床前研究阶段，如云顶新耀的EVM16、上海瑞宏迪医药的HRXG-K-1939、成都威斯津生物的WGc-043、北京臻知医学的IPM514、合肥阿法纳生物的AFN18等。

EVM16是云顶新耀通过AI辅助研发的首款新型mRNA个性化肿瘤治疗性疫苗。临床前研究显示，EVM16在小鼠模型中显著抑制了肿瘤生长，同时展现出良好的安全性。而且EVM16与PD-1抗体联用后具有协同抗肿瘤效果。目前该药已在北京大学肿瘤医院顺利完成首例患者给药。

另外，云顶新耀的通用型的现货肿瘤治疗性疫苗EVM14也已成功获得美国FDAIND批准，拟用于非小细胞肺癌、头颈癌等多种癌症的治疗。

HRXG-K-1939是上海瑞宏迪医药自主研发的个性化新抗原mRNA肿瘤疫苗，已在复旦大学附属肿瘤医院和中国人民解放军总医院分别开展实体瘤和胰腺癌的IIT研究。

WGc-043是成都威斯津生物研发的一款EB病毒阳性肿瘤mRNA疫苗，已先后获得美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）IND许可，获准在两地开展临床试验，这也是全球首款针对EB病毒相关肿瘤获得IND批件的治疗性mRNA肿瘤疫苗。

IPM514是北京臻知医学研发的一种基于mRNA-LNP的现货通用型肿瘤治疗性疫苗候选药物，可通过肌肉注射递送一套经优化设计编码近20个食管鳞癌(ESCC)肿瘤相关抗原表位序列的纳米脂质体药物。目前一项开放、多中心、评估IPM514治疗食管鳞状细胞癌的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性的临床研究正在开展中。

AFN18是合肥阿法纳生物开发的一款个体化肿瘤新生抗原mRNA疫苗，已在肿瘤癌前病变和实体瘤两大领域分别获得国家药监局的两项临床批件。

此外，康方生物于近期注册了个体化mRNA疫苗单药或联合PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗辅助治疗胰腺癌的IIT临床试验。

思路迪医药基于mRNA-LNP平台开发的首个mRNA肿瘤疫苗3D124计划在今年向FDA及CDE递交IND申请。

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结语

近年来，mRNA肿瘤疫苗在癌症治疗领域方面展现出巨大潜力，并取得了显著进展，但仍然面临递送、免疫反应调控、规模化生产等许多挑战，距离全面用于临床治疗仍需大量研究和系统性验证。不过，随着基础研究的深入和相关技术的进步，mRNA肿瘤疗法有望在未来几年取得更多突破，成为下一个肿瘤治疗爆发领域。

参考资料：

1.https://link.cnki.net/urlid/11.1784.N.20240402.1658.028

2.DOI:10.3969/j.issn.1672-4992.2024.09.029

3.DOI:10.12206/j.issn.2097-2024.202410034

4.医药领袖：后疫情时代BioNTech生存法则：进军mRNA癌症疫苗

5.阿法纳生物：阿法纳生物个体化肿瘤mRNA疫苗临床研究启动会顺利召开

6.医药笔记：康方生物：个体化mRNA疫苗启动胰腺癌IIT临床研究

7.云顶新耀：云顶新耀宣布通用型的现货肿瘤治疗性疫苗EVM14注射液的新药临床试验申请获美国FDA批准

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