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保山市(龙陵县、昌宁县、隆阳区、腾冲市、施甸县)

固原市(原州区、泾源县、西吉县、隆德县、彭阳县)

铜仁市(松桃苗族自治县、德江县、万山区、印江土家族苗族自治县、玉屏侗族自治县、石阡县、江口县、思南县、碧江区、沿河土家族自治县)

贺州市(富川瑶族自治县、钟山县、八步区、平桂区、昭平县)  金华市(婺城区、武义县、金东区、东阳市、义乌市、浦江县、兰溪市、磐安县、永康市)

济南市(章丘区、历城区、历下区、长清区、济阳区、平阴县、钢城区、商河县、天桥区、槐荫区、市中区、莱芜区)

德阳市(旌阳区、广汉市、罗江区、绵竹市、中江县、什邡市)

三亚市(天涯区、崖州区、海棠区、吉阳区)

张掖市(民乐县、高台县、临泽县、肃南裕固族自治县、甘州区、山丹县)  晋城市(阳城县、陵川县、城区、泽州县、沁水县、高平市)

吕梁市(兴县、岚县、交城县、文水县、临县、交口县、汾阳市、石楼县、方山县、中阳县、孝义市、柳林县、离石区)

百色市(那坡县、德保县、田阳区、平果市、田林县、隆林各族自治县、右江区、西林县、田东县、凌云县、靖西市、乐业县)

焦作市(温县、解放区、中站区、马村区、孟州市、山阳区、修武县、博爱县、武陟县、沁阳市)

阿坝藏族羌族自治州(茂县、马尔康市、若尔盖县、红原县、理县、小金县、松潘县、壤塘县、九寨沟县、汶川县、黑水县、阿坝县、金川县)

兴安盟(突泉县、科尔沁右翼前旗、乌兰浩特市、阿尔山市、科尔沁右翼中旗、扎赉特旗)

五指山市(白沙黎族自治县、陵水黎族自治县、琼中黎族苗族自治县、屯昌县、临高县、万宁市、琼海市、保亭黎族苗族自治县、澄迈县、定安县、乐东黎族自治县、文昌市、东方市、昌江黎族自治县)

昌吉回族自治州(阜康市、呼图壁县、奇台县、玛纳斯县、吉木萨尔县、木垒哈萨克自治县、昌吉市)

安康市(白河县、汉滨区、镇坪县、汉阴县、石泉县、旬阳市、平利县、岚皋县、宁陕县、紫阳县)

长春市(德惠市、双阳区、农安县、公主岭市、南关区、榆树市、朝阳区、二道区、宽城区、九台区、绿园区)

葫芦岛市(兴城市、建昌县、南票区、绥中县、龙港区、连山区)

淄博市(淄川区、博山区、沂源县、桓台县、临淄区、高青县、周村区、张店区)

普洱市(孟连傣族拉祜族佤族自治县、景谷傣族彝族自治县、思茅区、江城哈尼族彝族自治县、澜沧拉祜族自治县、景东彝族自治县、镇沅彝族哈尼族拉祜族自治县、墨江哈尼族自治县、宁洱哈尼族彝族自治县、西盟佤族自治县)

洛阳市(宜阳县、嵩县、洛宁县、偃师区、洛龙区、涧西区、新安县、栾川县、汝阳县、老城区、西工区、伊川县、孟津区、瀍河回族区)

上饶市(广丰区、鄱阳县、信州区、万年县、弋阳县、玉山县、横峰县、广信区、婺源县、德兴市、余干县、铅山县)

南京市(栖霞区、六合区、江宁区、玄武区、浦口区、秦淮区、溧水区、高淳区、鼓楼区、雨花台区、建邺区)

南通市(如东县、海门区、通州区、海安市、崇川区、如皋市、启东市)

潮州市(潮安区、饶平县、湘桥区)

日喀则市(吉隆县、康马县、昂仁县、谢通门县、定结县、拉孜县、仁布县、仲巴县、岗巴县、萨嘎县、南木林县、亚东县、萨迦县、白朗县、聂拉木县、桑珠孜区、定日县、江孜县)

澳门特别行政区

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铜陵市(铜官区、郊区、枞阳县、义安区)

汉中市(勉县、城固县、略阳县、汉台区、洋县、宁强县、西乡县、留坝县、镇巴县、南郑区、佛坪县)

哈密市(伊州区、伊吾县、巴里坤哈萨克自治县)

安庆市(怀宁县、宿松县、太湖县、桐城市、望江县、潜山市、岳西县、迎江区、宜秀区、大观区)  阳江市(江城区、阳西县、阳东区、阳春市)

新余市(分宜县、渝水区)

临沧市(沧源佤族自治县、镇康县、临翔区、耿马傣族佤族自治县、永德县、凤庆县、双江拉祜族佤族布朗族傣族自治县、云县)

株洲市(芦淞区、渌口区、醴陵市、荷塘区、炎陵县、攸县、茶陵县、石峰区、天元区)徐州市(丰县、鼓楼区、贾汪区、邳州市、睢宁县、泉山区、云龙区、沛县、新沂市、铜山区)

枣庄市(山亭区、市中区、峄城区、薛城区、滕州市、台儿庄区)  阿克苏地区(库车市、阿克苏市、乌什县、新和县、柯坪县、阿瓦提县、温宿县、沙雅县、拜城县)

岳阳市(华容县、岳阳楼区、云溪区、岳阳县、君山区、汨罗市、湘阴县、平江县、临湘市)

来宾市(金秀瑶族自治县、兴宾区、象州县、忻城县、合山市、武宣县)

大兴安岭地区(塔河县、呼玛县、漠河市)临沂市(费县、蒙阴县、沂南县、临沭县、平邑县、河东区、兰陵县、莒南县、罗庄区、兰山区、沂水县、郯城县)

合肥市(包河区、肥东县、长丰县、蜀山区、巢湖市、庐江县、瑶海区、庐阳区、肥西县)

揭阳市(惠来县、揭东区、揭西县、榕城区、普宁市)

平顶山市(新华区、舞钢市、叶县、鲁山县、卫东区、石龙区、湛河区、宝丰县、郏县、汝州市)

忻州市(代县、神池县、原平市、河曲县、岢岚县、静乐县、繁峙县、定襄县、偏关县、保德县、五台县、五寨县、忻府区、宁武县)

鹤岗市(绥滨县、兴山区、向阳区、萝北县、兴安区、工农区、南山区、东山区)

贵阳市(花溪区、云岩区、清镇市、观山湖区、南明区、修文县、开阳县、白云区、息烽县、乌当区)

楚雄彝族自治州(双柏县、大姚县、永仁县、姚安县、元谋县、楚雄市、武定县、南华县、牟定县、禄丰市)

三明市(宁化县、将乐县、大田县、沙县区、永安市、尤溪县、明溪县、建宁县、三元区、泰宁县、清流县)

铁岭市(昌图县、西丰县、开原市、银州区、清河区、铁岭县、调兵山市)

乌海市(乌达区、海南区、海勃湾区)

昆明市(五华区、嵩明县、寻甸回族彝族自治县、官渡区、宜良县、安宁市、富民县、盘龙区、禄劝彝族苗族自治县、石林彝族自治县、呈贡区、西山区、晋宁区、东川区)

玉林市(玉州区、博白县、容县、北流市、福绵区、陆川县、兴业县)

白山市(临江市、抚松县、长白朝鲜族自治县、浑江区、江源区、靖宇县)

晋中市(祁县、昔阳县、灵石县、介休市、榆社县、榆次区、太谷区、寿阳县、平遥县、和顺县、左权县)

北京市(海淀区、顺义区、密云区、大兴区、石景山区、朝阳区、平谷区、怀柔区、延庆区、房山区、东城区、通州区、门头沟区、昌平区、西城区、丰台区)

梧州市(长洲区、藤县、万秀区、岑溪市、龙圩区、蒙山县、苍梧县)

2020年底，美国FDA紧急批准了两种mRNA疫苗（辉瑞/BioNTech联合研发的BNT162b2和Moderna公司的mRNA-1273），为新冠疫情防控提供了革命性工具。

这两款疫苗的巨大成功，开启了mRNA技术的新纪元，也促进了mRNA疫苗在肿瘤等更多疾病领域的研发和应用。

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mRNA疗法：癌症治疗新希望

疫苗是人类在医学领域里最伟大的发明之一，每当一款疫苗被研发出来，就意味着某些疾病将被击败，甚至永久性地从人类生活中消失。

而针对癌症的疫苗也被人们寄予了厚望。

癌症疫苗是指药物进入机体后，其中的肿瘤相关抗原(tumor－associatedantigen，TAA)或肿瘤特异性抗原(tumor－specificantigen,TSA)通过主要组织相容性复合体Ⅰ/Ⅱ提呈作用，激活细胞毒性T淋巴细胞、辅助T细胞等免疫细胞，增强人体免疫系统特异性识别抗原的能力，从而抑制肿瘤的生长、转移。

事实上，癌症疫苗的研究已经历很多阶段，利用许多的技术和方法推动肿瘤疫苗的研发。目前用于肿瘤治疗的疫苗平台有以下四种：全细胞疫苗、多肽疫苗、病毒载体疫苗、DNA/mRNA疫苗。

但此前，除了HPV疫苗等少数预防性癌症疫苗，治疗性癌症疫苗发展并不顺利，虽有获批上市，但应用有限。

相比较而言，近期崛起的mRNA肿瘤疫苗具有众多优势：

①与病毒疫苗类似，mRNA肿瘤疫苗能够同时递送多种抗原，引发体液免疫和细胞免疫，增加了肿瘤细胞根除的可能性。

②与多肽疫苗相比，mRNA的分子量更小，并且mRNA疫苗可以将多种抗原同时编码进mRNA序列当中，并在细胞内翻译产生大量相关抗原。

③与DNA疫苗相比，mRNA疫苗是转录后的产物，是一条单链，不需要在细胞核中再进行转录，可以直接利用细胞中的原料，提高抗原产生效率，同时也避免外来信息整合进入宿主的DNA中。

④开发快速且灵活性高。mRNA疫苗的设计和生产过程相对简单，能够快速响应肿瘤抗原的变化。mRNA疫苗可以根据不同患者的肿瘤抗原进行快速设计和合成，具有个性化治疗的潜力。

⑤与其他疗法的协同作用。mRNA疫苗可以与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）、化疗和放疗等传统疗法联合使用，进一步增强抗肿瘤效果。

mRNA肿瘤疫苗具有的这些优势，使其成为未来肿瘤免疫治疗的重要方向之一。

2

首个上市在即

药智数据显示，目前全球已有数十个mRNA肿瘤疫苗正在开发中，虽无上市产品，但Moderna与默沙东联合开发的mRNA-4157已进入临床3期，预计将在2027年上市，有望成为首款上市的mRNA肿瘤疫苗。

此外，德国生物技术公司BioNTech、国内瑞宏迪医药、云顶新耀、康方生物、思路迪医药等公司也有mRNA肿瘤疫苗管线在研。

表1全球在研mRNA肿瘤疫苗管线（部分）

Moderna和BioNTech两家生物技术公司在领跑mRNA新冠疫苗之后，继续领跑mRNA肿瘤疫苗。

mRNA-4157是Moderna公司开发的一款个体化mRNA肿瘤疫苗，其抗原为包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子，佐剂为脂质纳米颗粒（lipidnanoparticle，LNP）。该药目前已启动三项Ⅲ期研究，分别为一项针对黑色素瘤和两项针对非小细胞肺癌的研究。

在2024年ASCO年会上，Moderna公布了mRNA-4157联合Keytruda(帕博利珠单抗，pembrolizumab)治疗已切除黑色素瘤的Ⅱb期临床试验3年随访数据。结果显示，中位随访时间约34.9个月，与单独使用帕博利珠单抗相比，mRNA-4157与帕博利珠单抗联用可使黑色素瘤患者复发和死亡风险降低49%，远处转移的风险降低了62%。且与单独使用帕博利珠单抗相比，mRNA-4157联合帕博利珠单抗的总生存（overallsurvival，OS）时间的探索性终点更有利，2.5年OS率分别为96.0%和90.2%，其RFS时间显著延长，RFS率提高了19.2%。

值得一提的是，此前Moderna与默沙东就mRNA-4157已达成协议，共同开发和商业化mRNA-4157。Moderna预计2026年可能会公布mRNA-4157的关键数据，并有望拿下首款基于mRNA的个性化癌症疫苗。

除了mRNA-4157，Moderna公司的mRNA-4359也已进入临床Ⅱ期。

BioNTech公司则开发了两个mRNA癌症疫苗技术平台：个体化新抗原特异性免疫治疗平台iNeST和针对特定适应症的“现货”mRNA癌症疫苗平台FixVac。

基于iNeST技术，BioNTech开发了BNT122（autogenecevumeran）。这是一种针对多种实体瘤的个体化癌症候选疫苗，编码多达20种患者特异性肿瘤新抗原，诱导针对患者个体肿瘤的免疫反应。其治疗胰腺癌的I期临床研究显示，50%（8/16）的患者检测显示诱导出新抗原特异性T细胞。在中位随访时间为18个月时，获得新抗原特异性免疫反应患者的无复发生存期（RFS）显著长于无疫苗激发免疫反应的患者。

BNT122目前正在各种实体瘤适应症中进行评估，包括肌层浸润性尿路上皮癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌、黑色素瘤等。

基于FixVac技术，BioNTech开发了BNT111、BNT113、BNT116三款癌症疫苗，分别针对黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌和非小细胞肺癌，目前皆已进入临床研究阶段。

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国内多家Biotech已布局

目前国内mRNA肿瘤疫苗也已有多个产品处于临床及临床前研究阶段，如云顶新耀的EVM16、上海瑞宏迪医药的HRXG-K-1939、成都威斯津生物的WGc-043、北京臻知医学的IPM514、合肥阿法纳生物的AFN18等。

EVM16是云顶新耀通过AI辅助研发的首款新型mRNA个性化肿瘤治疗性疫苗。临床前研究显示，EVM16在小鼠模型中显著抑制了肿瘤生长，同时展现出良好的安全性。而且EVM16与PD-1抗体联用后具有协同抗肿瘤效果。目前该药已在北京大学肿瘤医院顺利完成首例患者给药。

另外，云顶新耀的通用型的现货肿瘤治疗性疫苗EVM14也已成功获得美国FDAIND批准，拟用于非小细胞肺癌、头颈癌等多种癌症的治疗。

HRXG-K-1939是上海瑞宏迪医药自主研发的个性化新抗原mRNA肿瘤疫苗，已在复旦大学附属肿瘤医院和中国人民解放军总医院分别开展实体瘤和胰腺癌的IIT研究。

WGc-043是成都威斯津生物研发的一款EB病毒阳性肿瘤mRNA疫苗，已先后获得美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）IND许可，获准在两地开展临床试验，这也是全球首款针对EB病毒相关肿瘤获得IND批件的治疗性mRNA肿瘤疫苗。

IPM514是北京臻知医学研发的一种基于mRNA-LNP的现货通用型肿瘤治疗性疫苗候选药物，可通过肌肉注射递送一套经优化设计编码近20个食管鳞癌(ESCC)肿瘤相关抗原表位序列的纳米脂质体药物。目前一项开放、多中心、评估IPM514治疗食管鳞状细胞癌的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性的临床研究正在开展中。

AFN18是合肥阿法纳生物开发的一款个体化肿瘤新生抗原mRNA疫苗，已在肿瘤癌前病变和实体瘤两大领域分别获得国家药监局的两项临床批件。

此外，康方生物于近期注册了个体化mRNA疫苗单药或联合PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗辅助治疗胰腺癌的IIT临床试验。

思路迪医药基于mRNA-LNP平台开发的首个mRNA肿瘤疫苗3D124计划在今年向FDA及CDE递交IND申请。

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结语

近年来，mRNA肿瘤疫苗在癌症治疗领域方面展现出巨大潜力，并取得了显著进展，但仍然面临递送、免疫反应调控、规模化生产等许多挑战，距离全面用于临床治疗仍需大量研究和系统性验证。不过，随着基础研究的深入和相关技术的进步，mRNA肿瘤疗法有望在未来几年取得更多突破，成为下一个肿瘤治疗爆发领域。

参考资料：

1.https://link.cnki.net/urlid/11.1784.N.20240402.1658.028

2.DOI:10.3969/j.issn.1672-4992.2024.09.029

3.DOI:10.12206/j.issn.2097-2024.202410034

4.医药领袖：后疫情时代BioNTech生存法则：进军mRNA癌症疫苗

5.阿法纳生物：阿法纳生物个体化肿瘤mRNA疫苗临床研究启动会顺利召开

6.医药笔记：康方生物：个体化mRNA疫苗启动胰腺癌IIT临床研究

7.云顶新耀：云顶新耀宣布通用型的现货肿瘤治疗性疫苗EVM14注射液的新药临床试验申请获美国FDA批准

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